A la muerte de Andronico III, el Gran Doméstico, Juan Cantacuceno, quien a la sazón había dirigido gran parte de la política bizantina en vida del difunto emperador, paso, en realidad sin derecho aparente pero con un evidente mérito y merecimiento, a convertirse en regente del joven heredero, Juan V Paleólogo, de tan solo 9 años de edad. Como no podía ser de otro modo, se formo de inmediato un frente contra Juan Cantacuceno, en el militaba la emperatriz madre, Ana de Saboya, el patriarca Juan Calecas y Alejo Apokaukos, el mas beligerante y peligroso de sus oponentes.
En medio de las luchas palaciegas, todos los vecinos de los bizantinos aprovecharon para intentar arrancar mas porciones de territorio del agonizante imperio, así, búlgaros, serbios y otomanos comenzaron a presionar sobre las fronteras y las costas bizantinas, Cantacuceno, veterano y eficaz hombre de armas y político, consiguió mantener sus posiciones gracias a las tropas que él mismo había reclutado utilizando parte de su fortuna. Parece que mientras se mantuvo en Constantinopla la oposición no se atrevió a dar ningún paso irreversible, para Cantacuceno las cosas marchaban relativamente bien, tuvo ademas la grata noticia de que los latinos de Acaya deseaban entregar sus dominios al imperio (1). Durante este tiempo, en el que Cantacuceno se dedico a defender las fronteras ausentandose por ello de la capital, los conspiradores dieron su golpe de estado, Constantinopla y sus alrededores, después de una terrible purga, quedaron firmemente en manos de Alejo Apokaukos, aunque el resto del imperio permaneció a la expectativa o quedo del lado de Cantacuceno, quien situó ahora su base de operaciones en la ciudad Tracia de Didimotichus, encontrando en la nobleza bizantina de la provincia su mayor respaldo(2). Para colmo de males, comenzó en este instante una autentica revolución social en Tesalonica y Tracia, el pueblo, harto de desgracias, e incitado por el partido de alejo Apokaukos, se levanto en armas contra los terratenientes, contra esa nobleza territorial que es el sostén ademas de Cantacuceno. La revuelta comenzó en Tesalonica y prendió rápidamente por toda Tracia, las villas de las familias prominentes fueron asaltadas y saqueadas, y casi todos los que no huyeron fueron muertos allí mismo, con esto, las fuerzas y el partido de Cantacuceno se derrumbaron, pero el éxito de alejo Apokaukos fue estéril, en Tesalonica, la segunda ciudad del imperio, un partido popular, los zelotes, tomaron el poder, Tracia fue devastada y su mortal enemigo, Juan Cantacuceno, fue acogido en su exilio en la corte del poderoso estado serbio (1342).
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No tardo mucho Cantacuceno en recibir el apoyo del ambicioso rey Serbio, el avance de los ahora coaligados se hizo en dirección a la poderosa Serrai, que esta vez no pudo ser conquistada, pero inesperadamente una nueva expectativa se abrió ante sus ojos, Tesalia le reconocía como emperador, como no podía ser menos, la nobleza, asustada por los sucesos de Tracia se ponía de su parte, y pronto todo ese área balcánica de obediencia bizantina estuvo de su lado, ampliando ademas la extensión de estos dominios con la anexión de la parte de Tesalia que pertenecía todavía a los catalanes del Ducado de Atenas y Neopatria. Dushan, que no veía con buenos ojos el renacido poder de Cantacuceno, quien por otra parte parece que no tenia escrúpulos (probablemente Dushan tampoco) e incluso soborno a la guardia mercenaria de Dushan para que se uniese a sus filas (5) dio un vuelco a su política y se alío ahora al partido que gobernaba en Constantinopla. La guerra se extendió ahora, pues Cantacuceno llamo en su apoyo a los turcos selyucidas de Aidin que desembarcaron un fuerte contingente de tropas en Tesalia, con su ayuda, avanzo entonces hasta Tesalonica (3), que no pudo ocupar, siguió adelante evitando el choque con los serbios (que entretanto avanzaban por Macedonia en dirección a Serrai), entrando y sometiendo Tracia a su poder, Didimachios cae ahora de nuevo en sus manos, toda la región es saqueada por las hordas turcas de Cantacuceno, quien paga así sus servicios. Desde Constantinopla se anima a intervenir a los serbios, búlgaros y otros señores locales, el imperio se ve así lentamente deshecho por todos los bandos contendientes (1344), Cantacuceno, entre tanto, había conseguido aliarse, a su vez, con el sultán otomano Orjan, ahora que su amigo, el selyucida de Aidin Omur, ha tenido que retirar sus fuerzas de Tracia para combatir en Asia Menor.
En el verano del año 1345, muere asesinado en Constantinopla alejo Apokaukos (4), Cantacuceno se siente ya seguro del éxito y se corona emperador en Adrianopólis el 21 de mayo de 1346. La emperatriz Ana no se da por vencida, consigue llamar en su ayuda a los selyucidas de Sarukan quienes envían 6.000 jinetes en su apoyo, no obstante, para desgracia de la emperatriz, no se dirigen contra Cantacuceno si no que se desvían contra los búlgaros, mas ricos, por haber sufrido menos las consecuencias de esta funesta guerra, y por tanto con mas posibilidad de hacerse con botín, si cabe, que la triste y depauperada Tracia de Cantacuceno, ademas, a su vuelta devastaron los alrededores de la propia Constantinopla antes de retirarse de nuevo a Asia Menor. Tras jugar todas las cartas que le quedaban, la emperatriz Ana debe dar la partida por perdida, el 3 de febrero de 1347 Cantacuceno hace su entrada en Constantinopla, la guarnición se une a su causa y se da por terminado así este bochornoso capitulo de las guerras civiles bizantinas, aunque por poco tiempo, pues volverán a estallar las guerras intestinas en el 1353.
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